棕榈酸通过驱动TRPV1和MRGPRB2的S-棕榈酰化调控SGK1/NEDD4L相关的皮肤神经免疫炎症加重特应性皮炎

目的：确定皮肤棕榈酸（PA）如何调节伤害感受器和背根神经节（DRGs）中的瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）以及肥大细胞（MCs）中的Mas相关G蛋白偶联受体B2（MRGPRB2），并研究它们与血清和糖皮质激素调节激酶1（SGK1）/神经前体细胞表达发育下调蛋白4样（NEDD4L）在特应性皮炎（AD）中的关联。方法：在伤害感受器或MCs中条件性敲除（cKO）nedd4l、sgk1、mrgprb2的小鼠中诱导AD。皮内注射PA、P物质（SP）或泛棕榈酰化抑制剂2BP。使用分离的DRGs和小鼠骨髓来源肥大细胞（mBMMCs）。结果：AD小鼠皮肤PA水平升高。皮内注射PA促进了TRPV1+伤害感受器-SP-MCs MRGPRB2-类胰蛋白酶-AD轴。伤害感受器中nedd4l cKO上调皮肤SP表达，PA进一步增强此效应。伤害感受器中sgk1 cKO轻度降低SP水平，PA或2BP进一步降低。MCs中nedd4l或sgk1 cKO的小鼠中，PA增加SP水平。在DRGs中，MC903处理的角质形成细胞的上清液诱导SGK1和NEDD4L磷酸化、TRPV1 S-棕榈酰化和SP产生，所有这些均被PA上调；nedd4l敲低后总TRPV1和S-棕榈酰化TRPV1水平以及SP产生增加，而sgk1敲低后则轻度降低，并在PA作用下进一步降低。SP在MCs中诱导SGK1和NEDD4L的弱磷酸化。SP在野生型、nedd4l或sgk1敲除的MCs中诱导MRGPRB2 S-棕榈酰化和类胰蛋白酶释放，这些效应被PA增强；2BP导致野生型和sgk1敲除MCs中MRGPRB2减少。结论：皮肤PA升高通过促进伤害感受器中TRPV1 S-棕榈酰化和SP产生，随后促进MCs中MRGPRB2 S-棕榈酰化和类胰蛋白酶释放，从而加重AD。当NEDD4L及其上游SGK1未被磷酸化时，S-棕榈酰化促进TRPV1，而抑制MRGPRB2通过溶酶体的减少。