靶向STARD10通过抑制YBX1/ACSL1介导的铁死亡减轻脂肪变性肝损伤。

背景：脂肪变性供肝在移植后表现出高衰竭率，主要是因为其对缺血再灌注损伤（IRI）的脆弱性增加，其中铁死亡是一个关键的病理机制。STARD10是类固醇生成急性调节脂质转移（START/StARd）结构域蛋白家族的一个进化保守成员，是一种肝脏富集的脂质转运蛋白，介导磷脂转运并调节质膜组成和流动性。然而，STARD10在脂肪变性条件下肝IRI中的作用及其与铁死亡驱动的脂质过氧化的潜在直接关系仍知之甚少。方法：首先在临床肝移植受者中评估了STARD10表达与肝损伤严重程度的相关性。使用高脂饮食（HFD）建立代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）小鼠模型，随后诱导肝IRI。通过腺相关病毒血清型8（AAV8）介导的递送和CRISPR/Cas9调节肝STARD10表达。通过组织病理学检查、血清转氨酶测定和炎症反应谱评估肝损伤。通过整合的多组学分析获得机制见解，包括脂质组学、转录组学、免疫共沉淀后质谱（IP-MS）和功能验证研究，共同阐明了STARD10在促进脂肪变性肝脏IRI中的作用。结果：STARD10表达在脂肪变性供肝中显著上调，并与移植后缺血再灌注损伤的严重程度正相关。在小鼠模型中，肝细胞特异性敲除STARD10显著减轻了IRI诱导的肝脏病理，包括坏死、炎症、凋亡和活性氧产生，而其过表达加剧了这些损伤。有趣的是，STARD10缺乏抑制了铁死亡，表现为含多不饱和脂肪酸的鞘脂（而非磷脂）积累减少、铁沉积减少和线粒体功能改善。机制上，STARD10缺失促进Y-box结合蛋白1（YBX1）的核转位，YBX1结合并转录抑制酰基辅酶A合成酶长链家族成员1（ACSL1）的启动子区域。随后ACSL1的下调导致长链多不饱和鞘脂水平降低和脂质过氧化减弱，从而抑制铁死亡级联反应。最后，ACSL1的过表达在很大程度上消除了STARD10敲除对脂肪变性肝脏IRI和铁死亡的保护作用。结论：我们的研究揭示了STARD10通过YBX1-ACSL1信号轴是脂肪变性肝脏IRI的关键诱导因子。靶向该通路为保护边缘供肝免受移植相关损伤提供了一种新的治疗策略。