线粒体DNA通过结合NLRP3驱动小胶质细胞NLRP3-IL-1β轴激活，导致帕金森病模型中的神经退行性变

失调的线粒体DNA（mtDNA）促进炎症反应和疾病进展。然而，mtDNA介导的炎症激活在帕金森病（PD）发病机制中的作用尚不清楚。本研究表明，将mtDNA注射到黑质致密部可在小鼠中诱导PD病理，其特征是多巴胺能（DA）神经元的丢失和小胶质细胞的激活。对磁激活细胞分选（MACS）分选细胞的转录组分析显示，在mtDNA给药后，小胶质细胞中与NLRP3炎症小体通路相关的基因显著上调。重要的是，脂多糖（LPS）和鱼藤酮诱导的体内和体外PD模型显示出氧化型mtDNA（ox-mtDNA）的释放和小胶质细胞NLRP3-IL-1β轴的激活，表现为NLRP3和IL-1β的上调、caspase-1的切割以及IL-1β的释放。通过外源性mtDNA转染，mtDNA在激活NLRP3-IL-1β轴中的作用在BV2细胞中得到进一步验证，而在抑制mtDNA释放的LPS和鱼藤酮诱导模型中，NLRP3-IL-1β的激活被消除。特别是，氧化型mtDNA在激活NLRP3-IL-1β轴方面优于非氧化型mtDNA。BV2细胞中NLRP3敲低可消除由mtDNA或LPS和鱼藤酮暴露诱导的NLRP3-IL-1β轴激活，并减轻共培养系统中对SH-SY5Y细胞的损伤。通过共免疫沉淀和BV2细胞中的共定位证明，ox-mtDNA介导的神经元细胞损伤是通过与NLRP3结合启动的。分子对接预测和NLRP3固有无序区域（IDR）分析表明，ox-mtDNA与NLRP3带正电的IDR相互作用。这种相互作用通过电泳迁移率变动分析和体外PYD-caspase-1切割实验得到验证，证明ox-mtDNA-NLRP3复合物的形成以及随后的NLRP3激活。本研究描述了mtDNA在激活小胶质细胞NLRP3-IL-1β轴中的关键作用，导致PD病理中的神经退行性变，为开发靶向NLRP3的抗PD药物提供了清晰的线索。