麦角硫因通过双重恢复类固醇生成和线粒体氧化还原稳态来挽救肥胖诱导的睾丸功能障碍

背景：尽管肥胖与男性生育能力下降密切相关，但驱动精子发生受损的特定睾丸代谢和氧化还原机制仍不清楚。方法：利用高脂饮食（HFD）小鼠模型，结合多组学分析、细胞实验和离体人睾丸培养，我们发现长期HFD喂养会逐渐破坏精子质量、生精小管结构和类固醇生成能力。结果：尽管睾丸重量不变，HFD显著降低了精子密度21.6%和活力44.9%。转录组学和代谢组学分析显示氧化磷酸化显著抑制和类固醇生成中间体耗竭。值得注意的是，麦角硫因（ET）被鉴定为在时间过程分析中唯一持续降低的代谢物，凸显其作为睾丸固有累积氧化应激生物标志物的潜力。ET补充（100mg/kg/天）显著恢复生精上皮组织并增加生精标志物的表达。功能上，ET通过降低脂质过氧化（TBARS水平降低1.5倍）和恢复抗氧化酶活性来减轻细胞内氧化负担。ET增强线粒体稳定性，保持线粒体膜电位（ΔΨm）并减少线粒体超氧化物（O2•−）的过量产生。机制上，ET重新激活Leydig细胞中经典的PKA-CREB-StAR信号级联，恢复雄激素生物合成（体内DHT增加1.3倍，P<0.01）。最后，离体人睾丸培养证实ET减轻氧化应激指标（荧光强度降低2.1倍）并增强睾酮释放1.4倍。结论：这些发现确立了进行性ET耗竭作为肥胖诱导的睾丸功能障碍的标志，并证明ET补充恢复了类固醇生成和线粒体氧化还原稳态，为抗氧化剂指导的男性不育干预提供了强有力的机制基础。