脂肪量和肥胖相关蛋白通过抑制Myc的N6-甲基腺苷甲基化促进弥漫性大B细胞淋巴瘤的肿瘤发生和耐药性

依鲁替尼耐药仍然是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗的主要障碍。脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）通过调节N6-甲基腺苷（m6A）修饰参与耐药性；然而，FTO是否介导DLBCL中的依鲁替尼耐药尚不清楚。在本研究中，我们发现FTO表达在患者样本和DLBCL细胞系中显著上调。功能分析表明，FTO敲除或敲低抑制了细胞增殖和集落形成，而FTO过表达促进了肿瘤生长并增加了依鲁替尼半数抑制浓度。机制上，FTO直接结合骨髓细胞瘤癌基因（Myc）mRNA并去除m6A修饰，稳定Myc转录本并增强Myc蛋白表达。甲基化RNA免疫沉淀-定量聚合酶链反应证实，FTO敲除增加了Myc mRNA上的m6A富集，导致Myc稳定性降低。拯救实验表明，重新引入Myc部分恢复了FTO缺陷细胞的增殖和耐药表型。一致地，在异种移植模型中，FTO以部分依赖于Myc的方式促进肿瘤生长和依鲁替尼耐药。总之，FTO通过去甲基化Myc mRNA并稳定其表达来促进DLBCL进展和依鲁替尼耐药。这些发现强调了FTO-m6A-Myc轴作为克服DLBCL耐药性的潜在治疗靶点。