CYBB介导的铁死亡驱动狼疮性肾炎中的足细胞损伤并代表治疗靶点

目的：狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮中肾功能衰竭的主要原因，足细胞损伤是蛋白尿和肾脏不良结局的关键决定因素。铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，已被认为与肾脏疾病有关，但其在LN中的作用仍不清楚。方法：我们整合了使用MRL/lpr小鼠的体内实验、永生化足细胞（MPC5）的体外实验以及人类肾小球数据集（GSE32591）的转录组分析。通过ferrostatin-1（Fer-1）治疗、铁死亡标志物测量和足细胞蛋白评估来评价铁死亡的参与。生物信息学分析（差异表达、WGCNA、LASSO回归和FerrDb整合）确定了候选的铁死亡调控因子，随后通过siRNA敲低和过表达对CYBB进行功能验证。结果：MRL/lpr小鼠进行性肾炎显示铁过载、脂质过氧化、谷胱甘肽耗竭和GPX4下调，导致足细胞丢失和蛋白尿。Fer-1治疗显著改善肾脏病理并保持足细胞完整性。人类LN数据集确定CYBB为疾病中上调的铁死亡相关枢纽基因。CYBB表达与肾功能障碍和氧化损伤相关，而体外实验证实CYBB过表达增强ROS产生和铁死亡性足细胞损伤，而CYBB敲低或Fer-1逆转了这些效应。结论：这些发现确定CYBB介导的铁死亡是LN中足细胞损伤的关键驱动因素。通过促进ROS产生和脂质过氧化，CYBB作为氧化应激和铁死亡细胞死亡之间的机制联系。CYBB的药理学和遗传学抑制均减轻了铁死亡，保持了足细胞完整性，并改善了肾功能，强调CYBB是狼疮性肾炎中有希望的治疗靶点。