P300通过组蛋白乳酸化上调HK2表达增强DLBCL的糖酵解和多柔比星耐药性

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴细胞恶性肿瘤，因耐药性面临治疗挑战。糖酵解与肿瘤耐药性有关，而表观遗传调控因子P300已知可促进糖酵解并增强癌症耐药性。然而，连接这些因素的潜在机制仍未见报道。方法：对DLBCL中P300进行生物信息学分析。在多柔比星（Dox）敏感或耐药的DLBCL细胞系中分别过表达或沉默P300。进行细胞功能实验，检测凋亡相关和糖酵解相关蛋白的表达，以探讨P300在DLBCL Dox耐药中的作用，并使用异种移植模型在体内进一步验证。随后进行回补实验。使用染色质免疫沉淀（ChIP）和荧光素酶实验探讨潜在机制。ChIP用于检测HK2启动子上的组蛋白乳酸化水平。荧光素酶报告基因实验用于确定P300是否激活缺氧诱导因子-1（HIF-1），并研究HIF-1与HK2启动子之间的关系。结果：P300表达与DLBCL的不良预后相关，P300相关的差异表达基因主要富集于糖酵解、凋亡等相关通路。P300在SU-DHL-2/ADM细胞中的表达高于SU-DHL-2细胞。P300过表达促进了Dox敏感的DLBCL细胞系（SU-DHL-2）的Dox耐药性，而P300沉默在体内外均减弱了Dox耐药性。此外，我们证实P300表达促进糖酵解，这与DLBCL的Dox耐药性相关。机制上，P300促进的糖酵解诱导乳酸积累，导致HK2启动子（-200至+1片段）上的组蛋白乳酸化，并通过与HIF-1相互作用刺激其转录，HIF-1进一步结合HK2启动子。结论：DLBCL的Dox耐药性由P300促进的糖酵解介导。