PEAK1通过介导肿瘤相关巨噬细胞的极化促进前列腺癌进展和多西他赛耐药

背景：伪足富集的非典型激酶1（PEAK1）在多种人类恶性肿瘤中表达改变，并促进肿瘤增殖、转移和化疗耐药。在此，我们旨在研究PEAKs在前列腺癌（PCa）进展和多西他赛耐药中的作用和机制。方法：分析了PEAKs在PCa细胞（LNCaP、PC3、DU145和VCaP）中的表达。在DU145、LNCaP和PC3细胞中建立了PEAK1敲低或过表达模型。通过CCK-8、EdU染色和集落形成实验评估细胞增殖；通过Transwell实验检测细胞迁移；通过Western blotting检测上皮间质转化（EMT）。通过CCK-8实验检测PCa细胞对多西他赛（DTX）或恩杂鲁胺的敏感性。使用PCa细胞和THP-1细胞的共培养模型来测试PCa细胞与THP-1巨噬细胞之间的相互作用。此外，在裸鼠异种移植模型中研究了PEAK1对PCa细胞生长的影响。Western blot分析用于验证HIF-1α、PD-L1、STAT3和NF-κB p65的表达水平。免疫组织化学用于检测肿瘤中巨噬细胞和T细胞的浸润。结果：长期DTX处理后，DU145和PC3细胞中PEAK1表达显著升高。PEAK1上调促进细胞增殖、迁移、EMT和裸鼠体内生长，而PEAK1敲低则逆转了这些效应。PEAK1过表达减弱了PCa细胞对DTX和恩杂鲁胺的敏感性，表现为细胞增殖增强和凋亡减少。此外，PEAK1过表达的PCa细胞诱导CCL2和IL-6的产生，并促进巨噬细胞的“M2”极化（M2-Mφ）。M2-Mφ增强了PCa细胞的增殖和迁移，并减弱了DTX敏感性。体内实验表明，PEAK1上调增强了PCa细胞生长和M2-Mφ浸润，但减少了CD8+T细胞浸润。机制上，可能由“M2”巨噬细胞产生的TGF-β诱导PEAK1上调。PEAK1过表达导致PCa细胞中HIF-1α表达增加，STAT3和NF-κB通路激活增强。结论：PEAK1通过激活HIF-1α/STAT3/NF-κB通路，在促进细胞转移、降低多西他赛和恩杂鲁胺敏感性以及介导巨噬细胞“M2”极化方面发挥促癌作用。