整合分析EMT驱动基因确定胶质母细胞瘤预后特征及GJB2作为潜在生物标志物

背景：胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性的中枢神经系统恶性肿瘤，以快速进展、治疗耐药和预后不良为特征。上皮-间质转化（EMT）有助于GBM的肿瘤可塑性和免疫重塑。识别具有预后和治疗相关性的EMT驱动基因（EDGs）可能为疾病进展和精准管理提供见解。本研究旨在系统性地识别预后相关EDGs，并构建一个稳健的基于EMT的GBM预后模型。方法：在五个GBM队列（TCGA、CGGA-693、CGGA-325、GSE83300和GSE74187）中进行单变量Cox回归分析，根据风险比（hazard ratios）对基因进行排序，随后进行基因集富集分析（GSEA），鉴定出EMT是与不良生存最相关的通路。将MSigDB和dbEMT2.0中的EMT相关基因与TCGA来源的预后基因相交集，获得145个EDGs。使用LASSO Cox回归生成EMT相关预后特征，并在独立数据集中进行验证。功能分析，包括基因本体论（GO）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）、加权基因共表达网络分析（WGCNA）和GSEA，阐明了与风险特征相关的生物过程。免疫浸润分析（ESTIMATE、CIBERSORT）和药物敏感性分析表征了肿瘤微环境和治疗反应。随机森林分析和体外实验鉴定并验证了GJB2作为GBM进展的关键介质。结果：通过将TCGA来源的生存相关基因与MSigDB和dbEMT2.0中的EMT相关基因整合，共鉴定出145个EDGs。开发了一个EMT相关预后特征，并在五个GBM队列中进行了验证。风险评分将患者分为高风险和低风险组，两组生存结局显著不同，并在多变量Cox分析中仍为独立预后因素。结合风险评分、年龄、IDH突变状态和MGMT启动子甲基化的列线图显示出强大的预测性能。免疫谱分析显示，高风险组表现出“免疫炎症但免疫抑制”的表型，其特征是巨噬细胞和调节性T细胞浸润增加。药物敏感性分析提示，高风险GBM可能对紫杉醇和他莫昔芬反应更好。随机森林模型和体外实验鉴定GJB2为致癌驱动因子，促进GBM细胞增殖和迁移。结论：我们的研究结果提供了一个临床适用的基于EMT的预后框架，将转录可塑性与GBM患者结局联系起来，并确定GJB2是一个有前景的治疗靶点。