HDAC3通过STING/NLRP3通路介导海马小胶质细胞焦亡并导致脓毒症相关脑病认知障碍

小胶质细胞焦亡介导的神经炎症被认为是脓毒症相关脑病（SAE）的关键致病机制。表观遗传修饰，尤其是组蛋白乙酰化状态，对小胶质细胞焦亡发挥基础性调控作用。其中，组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）被认为是协调这些过程的核心表观遗传调控因子。本研究探讨HDAC3在小胶质细胞焦亡中的功能作用及其导致SAE相关认知障碍的潜在机制。为此，雄性C57BL/6小鼠接受盲肠结扎穿刺（CLP）作为SAE模型。我们使用选择性HDAC3抑制剂RGFP966，以20 mg/kg/天的剂量在CLP手术前2小时开始每天皮下注射，持续14天。为了特异性研究HDAC3在小胶质细胞中的作用，我们将表达rEGFP的重组腺相关病毒（rAAV）在DIO启动子控制下双侧注射到Cx3cr1-Cre小鼠海马中，以实现选择性过表达。我们的数据表明，小胶质细胞中的HDAC3通过STING/NLRP3通路激活焦亡，加剧氧化应激反应并损害神经活动，最终导致SAE中的认知缺陷。此外，小胶质细胞中HDAC3的过表达重现了这些病理变化，强调了其在驱动疾病进展中的核心作用。相反，RGFP966治疗通过抑制HDAC3表达和下游炎症通路有效减轻了这些异常。这些发现强调了靶向小胶质细胞HDAC3以减轻SAE中神经炎症和认知功能障碍的治疗潜力，为未来的临床应用提供了新方向。