HucMSC来源的外泌体通过SMURF1介导的卵巢颗粒细胞铁死亡抑制缓解化疗诱导的早发性卵巢功能不全

背景：人脐带间充质干细胞来源的外泌体（HucMSC-Exo）在治疗原发性卵巢功能不全（POI）方面显示出巨大的治疗前景。铁死亡是一种独特的细胞死亡形式，与POI的发病机制有关。然而，HucMSC-Exo是否通过调节铁死亡来缓解POI尚不清楚。方法：在CTX诱导的POI小鼠模型中，给予HucMSC-Exo。通过监测动情周期、激素水平、卵巢指数、生育率和卵巢形态来评估卵巢功能。通过HucMSC-Exo示踪、免疫组织化学染色、Western blot和实时聚合酶链反应（PCR）研究损伤和修复的分子机制。结果：HucMSC-Exo在环磷酰胺（CTX）诱导的POI小鼠模型中恢复了激素平衡，保留了卵巢储备，并减少了卵泡闭锁和发育缺陷。此外，HucMSC-Exo减轻了POI卵巢闭锁卵泡颗粒细胞（GCs）中的Fe²⁺积累、氧化应激和铁死亡。体外实验也表明，HucMSC-Exo通过减轻Fe²⁺依赖性氧化损伤来减轻CTX诱导的GCs铁死亡。有趣的是，HucMSC-Exo在翻译水平上特异性抑制了CTX诱导的血红素加氧酶-1（HO-1）的上调，HO-1是铁稳态的关键调节因子。这表明翻译后修饰可能在HO-1表达和铁稳态中发挥调节作用。机制研究表明，HucMSC-Exo递送SMURF1，一种促进HO-1降解的E3泛素连接酶，从而恢复铁稳态并抑制GCs中的铁死亡。此外，HO-1敲低增强了HucMSC-Exo对CTX诱导的GCs铁死亡和细胞毒性的保护作用。结论：HucMSC-Exo递送SMURF1以促进HO-1降解，进而抑制Fe2+积累和脂质过氧化，从而防止GCs铁死亡并改善化疗诱导的POI。