CK2介导的HDAC5穿梭通过Ku70去乙酰化调控DNA末端切除

背景：组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）的缺失在多种恶性肿瘤中频繁发生，包括胰腺导管腺癌（PDAC），并与患者生存期缩短相关。尽管HDAC5已被认为参与DNA损伤修复，但其调控DNA双链断裂（DSB）修复途径选择的分子机制仍不清楚。方法：利用PDAC细胞系、基因工程小鼠模型、患者来源类器官和生化实验，我们研究了HDAC5在DNA末端切除和同源重组（HR）中的作用。系统分析了蛋白相互作用、翻译后修饰、DNA修复途径活性以及细胞对DNA损伤和PARP抑制剂的反应。结果：我们确定HDAC5通过去乙酰化Ku70是DNA末端切除和HR的关键调控因子。DNA损伤诱导酪蛋白激酶2（CK2）介导的HDAC5磷酸化，促进其核转位。核HDAC5直接去乙酰化Ku70第287位赖氨酸，促进Ku70从DSB位点解离，从而实现DNA末端切除和HR修复。相反，HDAC5缺失或CK2抑制导致Ku70 K287高乙酰化，Ku异二聚体在DSB处滞留时间延长，DNA末端切除受损，HR受到抑制。因此，HDAC5缺陷的PDAC细胞对PARP抑制剂表现出更高的敏感性，而药理学CK2抑制使HDAC5完整的肿瘤对PARP抑制敏感。结论：这些发现揭示了一个先前未识别的CK2-HDAC5-Ku70信号轴，通过调控DNA末端切除决定DNA修复途径选择。靶向该轴为增强PDAC（包括无经典同源重组缺陷的肿瘤）对PARP抑制剂的敏感性提供了机制依据。