成纤维细胞来源的NEU1作为改善皮质骨完整性和骨折愈合的治疗靶点

背景：骨折，尤其是在老年人群中，由于愈合时间延长和并发症风险增加，带来了重大的临床挑战。更深入地理解调节骨代谢和修复的分子机制对于开发新的治疗策略至关重要。方法：通过对小鼠后肢进行免疫组织化学染色和观察，我们评估了破骨细胞和富含唾液酸区域的空间分布差异，并进一步研究了骨微环境中破骨细胞激活与唾液酸水平之间的相关性。此外，进行了单细胞测序以推断参与骨膜中唾液酸水平修饰的主要细胞亚群。同时，采用体外和体内模型特异性干扰神经氨酸酶1（NEU1）活性，以验证靶向调节NEU1在调节局部破骨细胞激活、维持皮质骨稳态和调节骨折愈合速率方面的有效性。结果：通过对人骨膜的单细胞RNA测序，我们发现NEU1去唾液酸化破骨细胞上的α2,3-连接唾液酸残基，破坏细胞间识别并维持破骨细胞的单核状态。该机制有助于皮质骨的低代谢活性和结构完整性，同时增强骨合成代谢作用。重要的是，在小鼠模型中靶向抑制NEU1加速了骨折愈合，与对照组相比愈合时间减少高达30%，并显著改善了骨质量和机械强度。结论：在此，我们确定了骨膜成纤维细胞来源的NEU1在调节破骨细胞活性和骨稳态中的关键作用。这些发现表明，NEU1是增强骨再生和治疗代谢性骨疾病的有前景的治疗靶点。我们的研究为开发NEU1靶向疗法奠定了基础，这些疗法可能通过促进更快更有效的骨愈合来改变临床实践。