肠道LGR4信号改变小鼠肝纤维化中的细菌易位、肝内微生物群组成和I型干扰素表达

肝纤维化（LF）与稳态下I型干扰素（IFN1）水平降低、肠道菌群失调、肠漏和肠道细菌易位有关。肝脏富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体4（LGR4）信号驱动LF发展，肠道LGR4稳态维持肠道干细胞。为了探讨肠道LGR4信号在LF中的作用及其与肝内微生物群和IFN1的可能关系，腹腔注射四氯化碳（CCL4）诱导成年C57BL/6J小鼠LF，这些小鼠有或没有肠上皮细胞（IECs）中Lgr4的条件性敲除（cKO）。纤维化小鼠同时按需灌胃细菌。结果显示，野生型小鼠LF导致肠道LGR4减少、肠道通透性和细菌易位增加、肝内IFN1水平降低，以及细菌属乳杆菌属、Dubosiella和双歧杆菌属丰度降低。IECs中Lgr4 cKO显著促进LF，伴随肝内大肠杆菌-志贺氏菌属、克雷伯菌属、不动杆菌属丰度增加，以及乳杆菌属、Dubosiella和双歧杆菌属丰度降低。在没有CCL4攻击的情况下，IECs中Lgr4 cKO也导致肝内大肠杆菌-志贺氏菌增加和乳杆菌减少。在IECs中Lgr4 cKO的小鼠中，灌胃乳杆菌显著减轻LF，伴随肝内大肠杆菌-志贺氏菌、克雷伯菌属和不动杆菌属显著减少，以及肝内乳杆菌和IFN1水平增加；然而，敲除机体IFN1受体消除了乳杆菌介导的LF减轻。DC2.4细胞与乳杆菌或其基因组DNA共培养增加了上清液中IFN-β水平。总之，这项研究表明，减弱的肠道LGR4信号通过增加肠道通透性、改变肝内微生物群组成和降低肝脏IFN1水平来促进LF。