鼻内给予 Muse 细胞减轻帕金森病的神经退行性变

背景：帕金森病是一种神经退行性疾病，主要由黑质中多巴胺能神经元的变性和死亡引起。多系分化持续应激（Muse）细胞是近年来发现的一种新型干细胞，与普通间充质干细胞相比具有更优越的组织再生能力，包括多系分化潜能、应激耐受性、归巢能力、原位分化能力和非致瘤性。在此，我们研究了 Muse 细胞穿过血脑屏障（BBB）和改善帕金森病相关表型的作用和机制。方法：我们使用 Transwell 构建了体外血脑屏障模型，并用 Muse 细胞和非 Muse 细胞处理以观察变化。我们还使用荧光共聚焦显微镜检查小鼠海马区的免疫荧光切片，以探讨治疗前后的变化。结果：在体外血脑屏障模型中，当肿瘤坏死因子-α（TNF-α）应用于小鼠神经元细胞时，发现 Muse 细胞穿过血脑屏障的能力增强。进一步的实验表明，TNF-α 增加了神经元细胞中1-磷酸鞘氨醇（S1P）的表达，高浓度的 S1P 能够激活 S1PR2-Rho 通路，导致 β-连环蛋白表达降低和 BBB 通透性增加。因此，这表明 Muse 细胞具有 S1P-S1PR2 归巢机制，使其能够穿过 BBB。当通过鼻内给药将 Muse 细胞移植到 A53T 小鼠（帕金森病模型）中时，与对损伤脑区释放的特定信号响应相比，Muse 细胞表现出比非 Muse 细胞更强的脑归巢能力。此外，Muse 细胞有潜力精确分化为具有多巴胺能神经元关键特征的细胞——酪氨酸羟化酶（TH）阳性细胞，这也是功能性多巴胺能神经元的定义特征。观察到的 TH+ 细胞增加在帕金森病中具有重要意义，因为 TH 是多巴胺合成中的限速酶，对于恢复多巴胺能功能和改善运动症状至关重要。虽然间充质干细胞（MSCs）或诱导多能干细胞（iPSC）衍生的神经源性细胞也已在临床前模型中显示出产生 TH+ 细胞的能力，但 Muse 细胞具有独特优势，包括对受损组织的固有趋向性、稳定整合和较低的肿瘤形成风险。Muse 细胞有效迁移、分化为功能性多巴胺能表型并促进神经修复的能力强调了其治疗潜力，并凸显了其在建模和治疗帕金森病中的相关性。结论：这些发现表明 Muse 细胞通过 S1P-S1PR2 机制实现归巢，鼻内给予 Muse 细胞能有效到达大脑，这可能为帕金森病提供一种新的治疗策略。