癌症相关成纤维细胞来源的外泌体miR-3126-5p通过靶向KLF13激活SH2B1/IRS1轴促进糖酵解加速非小细胞肺癌进展

背景 作为肿瘤微环境的关键组成部分，癌症相关成纤维细胞（CAFs）积极驱动非小细胞肺癌（NSCLC）的恶性进展；然而，其潜在机制仍未得到充分表征。本研究探讨了CAFs来源的外泌体miR-3126-5p在NSCLC细胞糖酵解中的作用。 方法 通过乳酸产生、葡萄糖摄取、耗氧率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR）评估糖酵解。通过CCK-8、EdU染色和流式细胞术评估细胞增殖和周期。通过Co-IP和GST pull-down实验检测Src同源2B接头蛋白1（SH2B1）与胰岛素受体底物1（IRS1）蛋白的相互作用。通过ChIP、双荧光素酶报告基因实验和EMSA确定Krüppel样因子13（KLF13）与SH2B1启动子的结合。应用双荧光素酶报告基因实验评估miR-3126-5p与KLF13 3'-UTR的结合。在小鼠异种移植瘤和Lewis肺癌模型中测定NSCLC的体内生长。 结果 CAFs来源的外泌体miR-3126-5p在NSCLC组织中高表达，其升高的血浆水平与NSCLC患者的不良预后显著相关。CAFs来源的外泌体miR-3126-5p促进糖酵解，加速NSCLC细胞的恶性进展。KLF13在NSCLC中表达降低，而其过表达通过抑制糖酵解抑制NSCLC生长。外泌体miR-3126-5p靶向KLF13 3'-UTR以抑制其在NSCLC细胞中的表达。KLF13转录抑制SH2B1表达，以消除SH2B1与IRS1蛋白之间的相互作用，从而抑制PI3K/AKT通路介导的糖酵解。KLF13敲低抵消了外泌体miR-3126-5p抑制的抗癌作用。 结论 CAFs来源的外泌体miR-3126-5p通过抑制KLF13表达加速NSCLC进展，KLF13转录激活SH2B1以促进其与IRS1的相互作用，从而促进PI3K/AKT通路介导的糖酵解。我们的发现将CAFs分泌的外泌体miR-3126-5p定位为NSCLC管理中具有潜力的新型治疗干预靶点。