IFNβ-pSTAT1-IRF1轴通过诱导免疫原性Ly6C+髓系细胞控制结直肠肿瘤发展

已有大量研究表明，I型干扰素（IFN-I）通过其在肿瘤细胞中的内在功能抑制肿瘤进展，其中调节肿瘤细胞免疫原性是关键途径之一。除肿瘤细胞外，髓系细胞也是肿瘤微环境的主要组成部分。然而，IFN-I是否调节肿瘤微环境中髓系细胞的免疫原性和功能，目前研究较少。在本研究中，我们报道IFNβ在小鼠中能有效诱导Ly6C+髓系细胞分化。在人外周血单个核细胞（PBMCs）中，IFNβ存在时CD14+CD33+单核细胞群持续积累。与此一致，通过IFNBCOL01处理在肿瘤微环境中过表达IFNβ，导致肿瘤浸润Ly6C+髓系细胞显著增加，并在体内明显控制肿瘤生长。值得注意的是，IFNβ过表达促进了肿瘤浸润髓系细胞中免疫原性Ly6C+CD103+CD11c+亚群的积累。在分子水平上，我们阐明pSTAT1直接结合irf1启动子，IRF1直接结合Ly6C启动子，这些现象在体外和体内髓系细胞中均得到验证。此外，抗Ly6C阻断治疗通过恢复NOS2表达并由此抑制荷瘤小鼠T细胞功能，显著逆转了IFNBCOL01的抗肿瘤效应。总之，我们的研究确定了IFNβ通过刺激髓系细胞中的pSTAT1-IRF1轴驱动髓系细胞分化为Ly6C+亚群。此外，IFNβ抑制Ly6C+髓系细胞中免疫抑制酶NOS2的表达，这可能减弱NOS2的潜在免疫抑制功能，从而增强T细胞功能以抑制肿瘤，为IFN-I的抗肿瘤机制提供了新的视角。