SLC25A39被鉴定为通过线粒体ROS-细胞色素c-半胱天冬酶信号轴调控肝细胞癌进展的关键调控因子

肝细胞癌（HCC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，强调了对新型诊断和治疗靶点的迫切需求。尽管线粒体载体（MCs）在肿瘤代谢中发挥关键作用，但它们对HCC发病机制的具体贡献知之甚少。通过利用多组学分析，包括单细胞测序和空间转录组学，SLC25A39被鉴定为HCC中的关键线粒体载体。为了评估其诊断潜力，在多个回顾性独立队列中构建了受试者工作特征（ROC）曲线。在体外（细胞增殖、Transwell迁移和侵袭以及细胞凋亡测定）和体内（异种移植实验）进行了SLC25A39敲低的HCC细胞系的功能实验。为了更深入的机制见解，我们采用了蛋白质组学分析和线粒体功能测定。此外，使用线粒体靶向抗氧化剂（2-氧代-2-((2,2,6,6-四甲基-1-氧基-哌啶-4-基)氨基)乙基）三苯基氯化膦（mitoTEMPO）来逆转观察到的表型。SLC25A39在HCC组织中显著过表达，特别是在晚期肿瘤中，并表现出强大的诊断准确性（各队列中曲线下面积（AUC）> 0.900）。SLC25A39的缺失显著降低了HCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，触发caspase-9/3依赖性凋亡。与体外发现一致，异种移植模型显示SLC25A39抑制后肿瘤生长受损。机制上，SLC25A39缺失诱导线粒体功能障碍，其特征是过量的线粒体活性氧（ROS）、膜电位降低、三磷酸腺苷（ATP）合成减少、异常的线粒体通透性转换孔（mPTP）开放和细胞色素c释放。值得注意的是，mitoTEMPO处理逆转了这些效应，恢复了线粒体氧化还原稳态并拯救了恶性表型。我们的研究揭示了SLC25A39通过线粒体ROS-细胞色素c-caspase信号轴作为HCC进展的关键调控因子，突出了其作为HCC诊断生物标志物和治疗靶点的潜力。