致癌代谢物R-2-羟基戊二酸通过FTO/NF-κB通路抑制小胶质细胞活化

突变型异柠檬酸脱氢酶1（mIDH1）产生致癌代谢物（R）-2-羟基戊二酸（R-2HG），其通过抑制α-酮戊二酸依赖性酶和改变表观遗传景观来促进肿瘤发生。小胶质细胞是脑内常驻巨噬细胞，是胶质瘤中的关键免疫群体。虽然已知R-2HG会损害CD8+ T细胞功能，但其对小胶质细胞活化的具体影响仍不清楚。本研究旨在探讨R-2HG对小胶质细胞炎症反应的影响。方法：用胶质瘤条件培养基（CM）在有或没有R-2HG的情况下刺激小鼠小胶质细胞BV2细胞系。分析细胞因子的产生，特别关注IL-6。机制研究涉及评估NF-κB通路关键组分（IκBα和p65）的磷酸化和核转位。通过代谢物补充测试了对α-酮戊二酸的依赖性，并研究了脱甲基酶FTO的作用。结果：胶质瘤CM处理显著诱导BV2细胞产生细胞因子。R-2HG特异性抑制IL-6的活化。机制上，R-2HG抑制CM诱导的IκBα和p65磷酸化，从而损害p65的核转位。加入α-酮戊二酸可消除R-2HG对IL-6的抑制作用。进一步分析表明，R-2HG通过抑制RNA脱甲基酶FTO的活性下调IL-6表达。讨论：我们的研究结果表明，R-2HG通过抑制FTO/NF-κB信号通路特异性抑制小胶质细胞炎症活化，导致IL-6产生减少。这项研究揭示了R-2HG调节肿瘤免疫微环境的新机制，这可能有助于探索IDH突变胶质瘤的抗肿瘤免疫基础。