WDR4介导的tRNA m7G修饰促进线粒体自噬和白色脂肪组织褐变以改善雄性小鼠肥胖

目的：棕色脂肪组织激活是一种潜在的抗肥胖策略。N7-甲基鸟苷（m7G）修饰是一种新型RNA表观遗传修饰，但其在脂肪代谢中的作用尚未被探索。方法：雄性小鼠被喂食高脂饮食（HFD），随后进行PCR阵列筛选。采用功能获得实验和TRAC-seq来探索WDR4的功能。结果：小鼠表观遗传修饰酶PCR阵列显示，在HFD小鼠中，WDR4的表达表现出最显著的下调。在3T3-L1细胞和原代脂肪细胞中过表达WDR4显著增加了UCP1的表达并抑制了脂滴的形成，且增强了线粒体自噬，这通过线粒体超微结构、自噬囊泡和LC3表达得以证实。使用3-MA和巴弗洛霉素A1抑制线粒体自噬减弱了WDR4诱导的脂肪细胞褐变。WDR4过表达增强了翻译活性并重塑了3T3-L1脂肪细胞中的tRNA m7G甲基化组，特异性诱导了38个独特的tRNA m7G修饰位点，并增加了多个tRNA的切割评分。GSE229240数据集显示，WDR4突变显著降低了195个富集于TGF-β信号通路（包括BMP8B）的基因的翻译效率。敲低BMP8B部分抵消了WDR4介导的线粒体自噬。结论：WDR4通过tRNA m7G修饰增强BMP8B翻译来促进脂肪细胞褐变，揭示了一种新型m7G表观转录组机制，具有治疗肥胖的潜力。