整合孟德尔随机化和空间转录组学分析揭示血浆脂质组与非小细胞肺癌之间的因果关系

背景：本研究旨在利用基于大规模全基因组关联研究（GWAS）数据的双样本孟德尔随机化（MR）方法，探讨血浆脂质组与非小细胞肺癌（NSCLC）之间的潜在因果关系。方法：使用来自GeneRISK和FinnGen GWAS的汇总数据进行双向双样本MR分析。为179种血浆脂质性状选择遗传工具变量。使用逆方差加权（IVW）、MR-Egger、加权中位数和孟德尔随机化多效性残差和离群值（MR-PRESSO）方法估计因果效应。进一步采用空间转录组分析和基于机器学习的基因优先级排序来探索潜在的机制联系。结果：MR分析确定了30种与NSCLC风险显著相关的脂质种类，其中17种在多种敏感性分析中表现出一致的因果效应。一部分磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺种类表现出负相关，表明具有潜在的保护作用，而特定的甾醇酯、鞘磷脂和甘油三酯与疾病易感性呈正相关。浆细胞瘤变异易位1（PVT1）被三种机器学习算法首次优先列为关键的脂质相关基因，并通过空间转录组学验证，显示其在肿瘤密集区域表达升高。结论：这项研究揭示了不同血浆脂质种类与NSCLC风险之间的因果关系，强调了脂质结构多样性的作用。PVT1可能作为连接脂质失调与肺癌发生的关键中介，提供新的生物标志物和治疗靶点潜力。