miR-145-5p通过靶向心肌细胞焦亡减轻多柔比星诱导的心脏损伤

多柔比星（DOX）是一种强效的蒽环类化疗药物，但其剂量依赖性心脏毒性限制了其临床应用。尽管miR-145-5p在心血管疾病中显示出心脏保护特性，但其在DOX诱导的心肌病中的作用尚不明确。本研究探讨了miR-145-5p对DOX诱导的心脏毒性的治疗潜力及其潜在机制。Wistar大鼠接受累积DOX剂量（总计15 mg/kg）以建立心脏毒性模型，并通过腺相关病毒血清型9（AAV9）递送实现miR-145-5p过表达。通过超声心动图和血清生物标志物（包括肌酸激酶-MB同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白T（c-TnT）、C反应蛋白（CRP）和N末端前脑钠肽（NT-proBNP））评估心脏功能。评估了组织病理学（苏木精和伊红/马森三色染色）、凋亡（TUNEL）、氧化应激（二氢乙啶染色/丙二醛/谷胱甘肽）以及NLRP3炎症小体激活（ELISA/Western blot/免疫组织化学）。通过在健康对照和乳腺癌患者DOX治疗前后定量血清miR-145-5p和SOX9 mRNA来确定临床相关性。DOX显著下调大鼠心肌和H9C2细胞中的miR-145-5p，并上调SOX9。与化疗前基线相比，接受DOX治疗的患者血清miR-145-5p降低，SOX9 mRNA升高。AAV9-miR-145-5p减轻了DOX诱导的收缩功能障碍，降低了血清生物标志物，改善了组织病理学损伤和纤维化，抑制了凋亡和氧化应激，并抑制了NLRP3炎症小体激活（降低NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β和IL-18）。miR-145-5p直接靶向SOX9 3'UTR，SOX9过表达逆转了miR-145-5p介导的H9C2细胞中CK释放、ROS产生、凋亡和NLRP3表达的减少。这些发现表明，miR-145-5p通过靶向SOX9抑制NLRP3炎症小体介导的焦亡，从而保护免受DOX心脏毒性，提供了潜在的治疗策略。