RCC1敲低通过损害DNA修复使耐药结直肠癌对5-氟尿嘧啶或多柔比星敏感化

目的：本研究旨在阐明染色体凝缩调节因子1（RCC1）在结直肠癌（CRC）进展中的作用及其在化疗耐药中的参与。我们特别研究了RCC1敲低如何调节细胞反应，包括细胞周期、凋亡和由5-氟尿嘧啶（5-FU）或多柔比星（Doxo）诱导的衰老，在亲本和耐药CRC细胞系中。此外，我们评估了RCC1抑制作为增强CRC化疗放疗疗效的辅助治疗策略的潜力。方法：通过组织微阵列评估RCC1在结肠癌组织和相应癌旁非癌组织中的表达，并检查其与特征和患者预后的相关性。随后，基于亲本和耐药CRC细胞系进行了一系列体内和体外实验，以评估RCC1敲低对5-FU或Doxo敏感性的影响。最后，进行了转录组分析和后续验证实验以探索潜在的分子机制。结果：RCC1敲低显著增强了5-FU和Doxo在CRC和耐药CRC细胞中的抗肿瘤效果。在异种移植模型中，RCC1敲低联合5-FU或Doxo抑制了肿瘤生长，未观察到明显的全身毒性。转录组分析和实验验证表明，RCC1敲低可能通过下调关键修复蛋白损害DNA修复，从而导致更严重和持续的DNA损伤。结论：我们的结果表明RCC1下调增强了亲本和耐药CRC细胞对5-FU和Doxo的反应性，突出了其作为改善CRC临床结局的治疗辅助剂的潜力。