芝麻素通过增强自噬和抑制铁死亡减轻药物性肝毒性

背景：对乙酰氨基酚（APAP）过量是药物性急性肝衰竭的主要原因。芝麻素（Ses）是一种天然多酚类化合物，具有多种药理特性。本研究旨在探讨芝麻素对APAP诱导的肝损伤的作用及其潜在分子机制。方法：在体内，C57BL/6J小鼠用不同剂量的芝麻素处理28天。禁食过夜后，小鼠腹腔注射单剂量APAP。在体外，AML12和HepG2细胞先用芝麻素预处理，然后用APAP处理。结果：芝麻素在体内外均显著减轻APAP诱导的肝细胞损伤。蛋白质组学分析表明，在APAP组和芝麻素处理组之间，差异表达蛋白富集于铁死亡、自噬和FoxO信号通路。随后我们发现，芝麻素处理组铁死亡显著抑制，自噬显著增强。一致地，芝麻素明显降低Foxo1的表达。然而，肝细胞特异性敲除Foxo1消除了芝麻素对小鼠APAP引起的肝细胞自噬和铁死亡的作用。结论：我们的研究结果表明，芝麻素通过Foxo1减轻APAP诱导的肝毒性，Foxo1同时介导自噬的激活和铁死亡的抑制。这为药物性肝损伤的预防和治疗提供了新策略。