靶向免疫抑制性巨噬细胞可克服BRCA1相关三阴性乳腺癌的PARP抑制剂耐药性

尽管PARP抑制剂在BRCA相关三阴性乳腺癌（TNBC）患者中相比标准化疗能带来客观缓解并改善无进展生存期，但获益是短暂的。通过对人类TNBC进行高维单细胞分析，我们发现巨噬细胞是BRCA相关TNBC中主要的浸润免疫细胞类型。通过多组学分析，我们揭示PARP抑制剂通过甾醇调节元件结合蛋白1（SREBP-1）通路驱动的葡萄糖和脂质代谢重编程，同时增强巨噬细胞的抗肿瘤和促肿瘤特性。将PARP抑制剂与CSF-1R阻断抗体联合治疗，可显著增强先天性和适应性抗肿瘤免疫，并在BRCA缺陷肿瘤体内模型中延长生存期，这一效应由CD8+ T细胞介导。总体而言，我们的研究揭示了巨噬细胞介导的免疫抑制是PARP抑制剂治疗的潜在缺陷，并证明PARP抑制剂与巨噬细胞靶向治疗的联合应用能诱导肿瘤微环境的持久重编程，从而为TNBC提供了一种有前景的治疗策略。