ANXA1通过解偶联蛋白1改善糖尿病肾病中的线粒体稳态

引言：糖尿病肾病（DN）是一个主要的公共卫生问题。我们先前的研究发现，膜联蛋白A1（ANXA1）通过改善线粒体稳态来缓解DN。然而，其潜在机制尚不完全清楚。目的：本研究旨在探讨ANXA1改善线粒体稳态的机制，并确定DN的新治疗靶点。方法：构建了糖尿病Anxa1-/-/解偶联蛋白1（Ucp1）-/-小鼠和肾脏Ucp1/心磷脂合酶1（Crls1）过表达小鼠。使用高脂饮食（HFD）加链脲佐菌素（STZ）建立糖尿病模型。使用CL316243在db/db小鼠中上调UCP1。在近端肾小管上皮细胞（PTECs）中构建了敲低和过表达。应用了代谢组学和脂质组学。结果：转录组学显示，在糖尿病Anxa1-KO小鼠肾脏中，Ucp1是下调最显著的线粒体相关基因。功能验证表明，在Anxa1-KO糖尿病小鼠中，肾脏局部过表达Ucp1可减轻尿白蛋白与肌酐比值（uACR）、组织病理学中的肾脏损伤以及线粒体分裂。在体外，UCP1沉默消除了人重组ANXA1对高糖（HG）诱导的PTECs炎症、纤维化和线粒体功能障碍的改善作用。在HG条件下，ANXA1的沉默/过表达分别降低/增加了HK-2细胞中转录因子GATA结合蛋白3（GATA3）的稳定性。GATA3可以与UCP1的近端启动子区域结合，从而增强其转录活性。UCP1在DN患者和小鼠的肾脏中显著上调。UCP1缺乏减少了肾脏心磷脂，并加剧了糖尿病诱导的肾脏损伤，包括加重的uACR、间质性炎症和纤维化，以及增强的线粒体分裂。机制上，UCP1通过调节aristaless相关同源盒（ARX）上调CRLS1，从而促进心磷脂生物合成并减少线粒体分裂。治疗上，通过CL316243药理学上调UCP1可减轻db/db小鼠中已建立的DN。结论：ANXA1稳定GATA3以上调UCP1，UCP1通过ARX/CRLS1轴促进心磷脂生物合成，抑制线粒体分裂，从而缓解DN。这项研究强调了靶向UCP1在DN中的治疗潜力。