单细胞转录组学鉴定肝细胞癌中与不良预后相关的H2AFZ驱动的增殖性肿瘤亚群

背景：肝细胞癌（HCC）是一种高度异质性的癌症，具有复杂的肿瘤-免疫相互作用。这种异质性，特别是在肿瘤和免疫细胞中，使治疗和预后评估变得复杂。尽管最近的研究揭示了HCC中不同的肿瘤细胞状态和免疫功能障碍，但肿瘤侵袭性的分子基础仍知之甚少。深入了解肿瘤和免疫细胞群体的分子和功能多样性，特别是识别干细胞样肿瘤亚群和免疫抑制机制，以及开发稳健的预后生物标志物，对于推进精准肿瘤学和改善临床结果至关重要。方法：我们整合了来自GEO的三个公开可用的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集，以描绘HCC肿瘤微环境的细胞结构。采用无监督聚类和降维来识别主要细胞类型和肿瘤亚群。使用经典标志物、Monocle、CytoTRACE和AUCell评分进行功能注释。H2AFZ被确定为候选癌基因，并通过体外敲低实验进行了验证。进一步表征了T细胞亚群与肿瘤亚群之间的相互作用。使用LASSO回归构建了预后风险模型。结果：在HCC TME中鉴定出六种主要细胞类型。肿瘤细胞被细分为三个不同的簇：Tumor_C0、Tumor_C1和Tumor_C2。Tumor_C2显示出最高的干性、促转移活性和免疫原性细胞死亡特征。H2AFZ在Tumor_C2中高表达，并与不良预后相关。H2AFZ的敲低降低了H2A.Z蛋白水平，抑制了增殖、侵袭，并诱导了凋亡。T细胞分析揭示了五个亚群。发现Tumor_C2与增殖和耗竭T细胞亚群相互作用，表明它们之间可能存在功能关系。基于Tumor_C2转录组特征的预后模型在多个队列中有效地区分了患者生存期，具有稳健的AUC和Kaplan-Meier生存差异。结论：我们在HCC中鉴定了一个以高H2AFZ表达为特征的增殖性、干细胞样肿瘤细胞亚群（Tumor_C2），该亚群驱动肿瘤侵袭性。T细胞分析揭示了与Tumor_C2的显著相互作用。此外，基于Tumor_C2特征的预后模型在多个队列中有效地区分了患者生存期。总之，这些发现强调了改善患者预后的潜在治疗靶点。