抑制NCOA4/FTH1介导的铁蛋白自噬减轻PDLCs的铁死亡并缓解正畸诱导的炎性牙根吸收

背景：铁稳态的破坏与铁死亡和炎症相关疾病密切相关。核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬在调节细胞内铁水平和诱导铁死亡中发挥核心作用。然而，其在正畸诱导的炎性牙根吸收（OIIRR）中的作用在很大程度上仍未探索。方法：在体外，使用人牙周膜细胞（hPDLCs）建立压缩力（CF）加载模型。采用Western blotting和免疫荧光染色检测铁死亡相关蛋白NCOA4、FTH1和GPX4的表达。使用铁死亡检测试剂盒测量细胞内丙二醛（MDA）、Fe²⁺和活性氧（ROS）的水平。JC-1染色用于评估线粒体膜电位。通过慢病毒转染沉默NCOA4，并使用小分子抑制剂9a进一步评估其在铁死亡中的功能作用。在体内，建立了OIIRR小鼠模型。使用苏木精和伊红（H&E）染色、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色和显微计算机断层扫描（micro-CT）评估牙根吸收。通过免疫组织化学和免疫荧光评估牙周组织中NCOA4、FTH1和GPX4的表达。腹腔注射铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）以研究其对OIIRR的治疗效果。结果：CF和IL-1β刺激诱导hPDLCs发生铁死亡，表现为细胞内Fe²⁺、ROS和MDA水平升高，GPX4表达降低，以及线粒体损伤。在体外和体内模型中，NCOA4表达显著上调，导致铁蛋白降解和铁过载。Fer-1治疗有效减轻了体外的氧化应激和铁积累，并缓解了体内的OIIRR。化合物9a抑制NCOA4表达并减轻铁蛋白自噬介导的铁死亡。结论：NCOA4/FTH1介导的铁蛋白自噬在压缩和炎症条件下促进铁死亡，参与OIIRR的发病机制。靶向NCOA4/FTH1轴可能代表预防正畸诱导的牙根吸收的一种有前景的治疗策略。