单细胞分析揭示转移性葡萄膜黑色素瘤中胆固醇代谢失调并提示SLC45A2在其预后中的作用

引言：葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤，具有高转移潜力，主要转移至肝脏。UM具有独特的分子驱动因素，如GNAQ/GNA11突变，以及独特的免疫微环境。尽管如此，关于脂质和胆固醇代谢在UM发生发展中的相关性及潜在机制的研究却很少。方法：采用单细胞数据分析和细胞通讯分析来研究胆固醇代谢在UM中的作用及其与细胞间通讯和肿瘤免疫的关系。UM的单细胞数据从GEO数据库获取并使用R软件进行分析。使用人转移性葡萄膜黑色素瘤细胞系C918和MuM2B在体外验证与胆固醇代谢相关的关键基因。结果：单细胞分析揭示了原发性和转移性UM样本中的细胞异质性。转移性UM肿瘤细胞的胆固醇代谢评分显著低于原发性肿瘤细胞。细胞间通讯分析表明，Cho-high组表现出显著更高的通讯数量和强度。发现APP-CD74通路在Cho-high组中具有相对较高的 outgoing 配体-受体通讯。GSEA分析发现mTORC1信号通路和氧化磷酸化通路与UM数据集中黑色素瘤细胞的胆固醇代谢评分相关。通过相关分析和Cox回归，在TCGA-UVM数据集和GSE84976中鉴定出基因SLC45A2与总生存期相关。体外实验表明，SLC45A2敲低减弱了葡萄膜黑色素瘤细胞的转移和增殖能力。结论：总体而言，本研究提供了UM中胆固醇代谢的首次单细胞水平研究，并确定SLC45A2作为通过调节胆固醇代谢影响UM进展的潜在关键基因。这些发现为胆固醇代谢在UM中的作用提供了新的视角，并为未来的临床应用奠定了基础。