TM9SF1通过AMPK-ULK1信号驱动脂噬通量以维持HER2阳性乳腺癌的代谢适应度

人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌（HER2+ BC）的治疗耐药和复发仍然是导致患者预后不良的关键挑战。自噬失调和脂质代谢有助于肿瘤进展，但这些途径之间的串扰知之甚少。本研究探讨了跨膜9超家族成员1（TM9SF1）在代谢应激下HER2+ BC脂噬和脂质代谢重编程中的作用。临床上，TM9SF1在HER2+ BC组织中显著上调，并与不良预后相关。功能上，其表达与自噬增强和溶酶体脂质分解标志物相关，并在体外和体内促进肿瘤细胞增殖。相反，TM9SF1敲低在基础和饥饿条件下均抑制脂噬，抑制脂滴（LD）水解和甘油三酯向游离脂肪酸的转化。这种抑制的表型特征为LD积累、自噬体和脂噬体减少，以及酶学和脂质组学谱改变。机制上，TM9SF1通过促进AMP活化蛋白激酶Thr172和UNC-51样激酶1 Ser555的磷酸化来维持脂噬。因此，TM9SF1对脂质代谢重编程至关重要，通过脂噬维持能量稳态并增强对营养剥夺的适应。总之，我们的发现确定TM9SF1是关键的HER2+ BC相关调节因子，通过AMP活化蛋白激酶-UNC-51样激酶1途径驱动脂噬，促进LD周转和游离脂肪酸利用以维持HER2+ BC的能量稳态。这项工作建立了恶性表型与代谢弹性之间的关键联系。靶向该调控网络代表了瓦解HER2+ BC侵袭性和治疗耐药性背后的代谢支架的有前景策略。