B7-H3介导的CAR-T细胞耗竭逆转在卵巢癌模型中诱导显著抗肿瘤反应

背景：免疫抑制性肿瘤微环境中功能性CAR-T细胞的耗竭仍然是CAR-T细胞疗法治疗实体瘤成功的主要障碍。间皮素（MSLN）已成为包括卵巢癌在内的多种实体恶性肿瘤CAR-T细胞治疗的一个有吸引力的靶点。在本研究中，我们旨在探讨脂质代谢物在卵巢癌细胞中抗MSLN CAR-T细胞耗竭中的作用和机制。方法：我们工程化了靶向高表达MSLN的卵巢癌细胞的抗MSLN CAR-T细胞，作为体外和体内实验的关键工具。此外，液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）揭示了oxylipin 12-HETE在CAR-T细胞耗竭中的关键作用。通过基于结构的高通量虚拟筛选（HTVS），我们鉴定了靶向B7-H3的抑制剂。发现：我们证明了卵巢癌微环境中GPR31依赖的12-HETE积累通过脂质过氧化驱动CAR-T细胞耗竭，损害其抗肿瘤功效。遗传或药理学抑制12-HETE/GPR31轴恢复了CAR-T细胞的细胞毒性和增殖，导致小鼠模型中显著的肿瘤消退。沉默B7-H3解除对FOXO3的抑制，导致12-LOX表达降低和12-HETE水平降低，这使B7-H3位于该代谢检查点的上游。通过基于结构的筛选，我们确定了HI-TOPK-032作为一种有效的B7-H3抑制剂，通过逆转耗竭标志物（如PD-1、TIM-3）和增强细胞因子多功能性，与CAR-T细胞疗法协同作用。HI-TOPK-032和抗PD-1联合治疗比单一疗法实现了更好的肿瘤控制，特别是在B7-H3/12-LOX高表达的患者来源异种移植模型中，强调了其精准治疗潜力。解释：CAR-T细胞疗法联合HI-TOPK-032是治疗表达MSLN实体瘤的一种有前景的新策略。