SREBP1-SCD1增强的单不饱和脂肪酸生物合成驱动营养剥夺的胰腺癌细胞铁死亡抵抗

背景：作为胰腺癌最具破坏性的肿瘤微环境，营养剥夺决定了多种癌细胞生物学特性，尤其是细胞死亡抵抗。我们的目标是阐明营养剥夺在胰腺癌细胞铁死亡抵抗中的作用，并探索克服它的潜在治疗策略。方法：为了模拟营养剥夺的肿瘤微环境，将胰腺癌细胞系（PANC1和Patu8988T）培养在补充有2%胎牛血清（FBS）的Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM）中。分别通过细胞计数试剂盒-8（CCK8）、丙二醛（MDA）测定和C11 BODIPY染色评估铁死亡。分别通过蛋白质印迹和定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）评估信号通路活性。结果：铁死亡诱导剂促进的胰腺癌细胞死亡在营养剥夺条件下可被显著逆转。营养剥夺上调SREBP1和SCD1的表达，导致细胞内单不饱和脂肪酸（MUFAs）水平升高。SREBP1或SCD1的基因敲除，以及雷帕霉素（一种mTOR抑制剂）处理，均逆转了营养剥夺诱导的成熟SREBP1和SCD1表达增加，并在体外和体内恢复了脂质过氧化。索拉非尼和雷帕霉素的联合应用在体内产生了显著有效的治疗结果。结论：我们的研究结果表明，营养剥夺的胰腺癌细胞通过SREBP1-SCD1轴适应性增强MUFA生物合成，赋予铁死亡抵抗。这种抵抗可以通过索拉非尼和雷帕霉素的联合治疗有效克服，为靶向胰腺肿瘤微环境塑造的铁死亡脆弱性提供了一种有前景的策略。