Piezo敲低减少肠嗜铬细胞释放5-羟色胺并加剧功能性便秘小鼠的肠道运动障碍

肠嗜铬（EC）细胞功能障碍会减少5-羟色胺（5-HT）的分泌，从而导致功能性便秘（FC）。然而，其潜在机制仍不清楚。Piezo离子通道介导EC细胞释放5-HT。本研究探讨了Piezo1和Piezo2在FC发病机制中的作用和机制，并探讨了可能的相互作用。在洛哌丁胺诱导的FC小鼠模型中，使用腺相关病毒单独或同时敲低Piezo1和Piezo2。在体外，通过慢病毒介导的QGP-1细胞系敲低评估了它们在EC细胞中的功能。在FC小鼠中，Piezo1和Piezo2的表达及其与EC细胞的共定位显著降低。敲低任一通道均损害肠道运动，延长胃肠传输时间，延迟胃排空并降低小肠推进率。相应地，5-HT、5-HT3受体和色氨酸羟化酶-1（TPH-1）水平降低。双重敲低加剧了这些效应，导致结肠结构异常、P物质表达降低和5-羟色胺转运体水平升高。敲低Piezo1或Piezo2可降低结肠组织中ERK和蛋白激酶C（PKC）的磷酸化，联合敲低对PKC磷酸化的抑制更为显著。一致地，与单独敲低相比，EC样细胞中的双重敲低导致细胞内钙、5-HT和TPH-1的降低更为明显。这些发现表明，Piezo1和Piezo2通过共同诱导EC细胞中的钙离子内流，从而协调5-HT信号稳态，在维持FC小鼠的肠道稳态中发挥关键和协同作用。靶向Piezo通道可能为治疗功能性便秘提供新的途径。