CAF来源的外泌体通过包裹GREM1驱动非小细胞肺癌中的FGF4/SHH反馈回路

背景：转移前生态位（PMN）的一个标志是免疫抑制性巨噬细胞的浸润，而其机制在很大程度上仍不清楚。在此，我们揭示癌症相关成纤维细胞来源的外泌体（CAF-exo）通过包裹Gremlin-1（GREM1）在非小细胞肺癌（NSCLC）中将巨噬细胞极化为免疫抑制表型。方法：从NSCLC患者中提取CAF和正常成纤维细胞（NF），并提取产生的外泌体。比较了NF-或CAF来源的外泌体对小鼠肺和肝组织中PMN相关标志物和巨噬细胞M2极化标志物表达的影响。在体外研究了CAF-exo介导的巨噬细胞表型转换和对T细胞的免疫抑制作用。使用Lewis肺癌（LLC）细胞在小鼠中形成原位肺肿瘤，随后进行CAF-exo治疗。使用GREM1敲低的CAF-exo处理巨噬细胞或LLC模型小鼠。最后，揭示了巨噬细胞中GREM1与FGF4/SHH之间的相互调节，并进行了拯救实验。结果：静脉注射CAF-exo在肺和肝组织中诱导巨噬细胞的免疫抑制表型，导致PMN形成。通过敲低CAF-exo中的GREM1，CAF-exo促进的肿瘤进展被阻断。CAF-exo来源的GREM1激活了巨噬细胞中的FGF4/SHH信号，敲低FGF4/SHH抑制了巨噬细胞M2极化。SHH或FGF4的异位表达激活了GREM1/FGF4/SHH信号，并在体内拯救了GREM1敲低的抗肿瘤效果。结论：CAF-exo通过携带GREM1激活巨噬细胞中FGF4/SHH和GREM1的正反馈调节，导致巨噬细胞向免疫抑制表型转换和NSCLC中PMN形成。补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1186/s10020-025-01340-0获取。