NSUN2-tRNAVal-CAC轴调控的密码子偏向性翻译驱动三阴性乳腺癌糖酵解和进展

背景：表观转录组学数据表明，恶性肿瘤中异常的tRNA修饰可通过促进癌基因翻译来推动肿瘤生长。NSUN2是一种tRNA的5-甲基胞嘧啶（m5C）甲基转移酶，在包括三阴性乳腺癌（TNBC）在内的多种实体癌中表达升高。然而，尚不清楚NSUN2如何驱动侵袭性行为，以及NSUN2是否可作为TNBC的有效治疗靶点。方法：采用功能实验，包括RNA干扰、慢病毒转导和体内异种移植模型，评估NSUN2在TNBC细胞增殖、转移和化疗耐药中的作用。利用核糖体测序（Ribo-seq）、tRNA m5C亚硫酸氢盐测序和密码子使用偏好分析探讨NSUN2介导的tRNA修饰的翻译机制。采用糖酵解测定和分子对接研究代谢重编程和蛋白质相互作用。结果：NSUN2在TNBC中显著上调，并与患者不良预后相关。机制上，NSUN2介导tRNAVal−CAC的m5C修饰，增强关键糖酵解相关基因（包括ALDH3A2、ALDH7A1、HK1和PFKM）的密码子频率依赖性翻译。NSUN2缺失破坏tRNAVal−CAC m5C修饰，损害这些代谢酶的翻译并抑制糖酵解，最终在体内外抑制TNBC细胞增殖、迁移和侵袭。此外，NSUN2过表达赋予多西他赛耐药性，而抑制NSUN2则使TNBC细胞对多西他赛治疗敏感。临床上，在多西他赛耐药的TNBC组织中观察到NSUN2和糖酵解相关基因表达水平升高，进一步支持NSUN2在化疗耐药中的作用。结论：本研究确定NSUN2通过tRNAVal−CAC m5C修饰和糖酵解相关mRNA的密码子偏向性翻译，成为TNBC进展的关键调节因子。我们的发现揭示了NSUN2–tRNAVal−CAC轴在TNBC中协调代谢重编程和翻译控制，提供了有前景的预后生物标志物和治疗靶点。