通过共表达CXCR5/CCR6增强HER2-CAR T细胞对HER2阳性非小细胞肺癌的归巢和疗效

嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法的发展代表了HER2阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的一种有前景的治疗策略，该亚型占NSCLC病例的1-5%。然而，CAR T细胞的临床疗效仍受限于肿瘤浸润不足。在这里，我们确定了NSCLC肿瘤微环境（TME）中CXCL13和CCL20趋化因子的特异性过表达，并开发了一种双重趋化因子受体策略来克服这一障碍。方法：使用Western blotting和qRT-PCR定量NSCLC中趋化因子受体（CXCR5、CCR6）的表达。通过体外共培养实验评估CXCR5-CCR6-HER2-CAR T细胞对靶细胞的细胞毒性和抗原识别敏感性。还评估了这些工程化T细胞的体外增殖和迁移能力。通过体内动物实验确定抗肿瘤活性。结果：我们首次证明共表达趋化因子受体CXCR5和CCR6的HER2靶向CAR T细胞选择性响应CXCL13和CCL20，这两种趋化因子在NSCLC TME中高表达。这种双重趋化因子受体共表达策略此前尚未应用于实体瘤。CXCR5/CCR6配对在体外和体内模型中协同增强了HER2-CAR T细胞的抗肿瘤活性。此外，CXCR5和CCR6共表达显著提高了HER2-CAR T细胞的体外细胞毒性、抗原识别敏感性、增殖和迁移。在体内，这种修饰增强了HER2-CAR T细胞的存活、扩增和肿瘤浸润。结论：CXCR5/CCR6共表达为难治性HER2阳性NSCLC建立了一种新的治疗范式。其模块化设计有助于快速临床转化和适应其他趋化因子定义的实体瘤。