PINK1导致的泛素磷酸化升高促进蛋白酶体功能障碍并加速神经退行性变

泛素（Ub）是蛋白质周转的核心调控因子，可由PINK1（PTEN诱导的假定激酶1）磷酸化生成S65磷酸化泛素（pUb）。在衰老的人脑和帕金森病中观察到pUb水平升高，但pUb升高与神经退行性变之间的机制联系仍不清楚。在此，我们证明pUb升高是神经退行性条件下的常见特征，包括阿尔茨海默病、衰老和缺血性损伤。我们发现，蛋白酶体活性受损导致sPINK1（PINK1的胞质形式，通常被蛋白酶体快速降解）积累。这种积累增加了泛素磷酸化，进而通过干扰泛素链延伸和蛋白酶体-底物相互作用来抑制泛素依赖的蛋白酶体活性。在小鼠海马神经元中特异性表达sPINK1可诱导进行性pUb积累，伴随蛋白质聚集、蛋白质稳态破坏、神经元损伤、神经炎症和认知能力下降。相反，Pink1敲除减轻了小鼠大脑和HEK293细胞中的蛋白质聚集。此外，sPINK1的有害效应可通过共表达Ub/S65A磷酸化无效突变体来抵消，但通过过表达Ub/S65E磷酸化模拟突变体而加剧。总之，这些发现揭示了由蛋白酶体活性降低引发的pUb升高会抑制蛋白酶体活性，并形成一个驱动进行性神经退行性变的前馈环路。