泛素特异性肽酶30介导的叉头盒O3去泛素化通过调节cGAS/STING通路促进蛛网膜下腔出血的进展

背景：蛛网膜下腔出血（SAH）是一种致残率和死亡率极高的脑血管疾病，给社会带来沉重的经济负担。据报道，抑制叉头盒O3（FOXO3）可减轻SAH后的脑水肿和神经炎症。然而，FOXO3在调节SAH进展中的作用和机制仍需进一步研究。方法：小鼠小胶质细胞经氧合血红蛋白（OxyHb）处理建立SAH体外细胞模型。采用Western blot检测FOXO3、泛素特异性肽酶30（USP30）、胚胎致死异常视觉样蛋白1（ELAVL1）和焦亡相关蛋白的蛋白水平。采用细胞计数试剂盒8法和5-乙炔基-2'-脱氧尿苷法检测细胞增殖。采用ELISA检测炎症因子，采用流式细胞术评估细胞极化。通过检测评估细胞焦亡。采用免疫共沉淀实验、免疫荧光共定位实验和RNA免疫沉淀实验评估FOXO3与USP30或ELAVL1之间的相互作用。结果：下调FOXO3抑制OxyHb诱导的小胶质细胞的炎症、M1极化和焦亡。USP30通过去泛素化促进FOXO3表达。USP30敲低抑制OxyHb诱导的小胶质细胞的炎症、M1极化和焦亡，而这些效应被FOXO3过表达所消除。此外，ELAVL1与FOXO3相互作用以促进其mRNA稳定性。同时，USP30增加FOXO3表达以激活环状GMP-AMP合酶（cGAS）/干扰素基因刺激因子（STING）通路。结论：USP30介导的FOXO3去泛素化促进OxyHb诱导的小胶质细胞炎症、M1极化和焦亡，为SAH的治疗提供了新的靶点。