TRAP1通过保护线粒体功能改善糖尿病视网膜病变

背景：近期研究表明线粒体功能障碍在早期糖尿病视网膜病变（DR）中至关重要。肿瘤坏死因子相关蛋白1（TRAP1）是一种调节应激反应的线粒体伴侣蛋白，在DR发病机制中尚未被探索。方法：我们建立了DR的体内和体外模型。采用苏木精和伊红（H&E）染色评估大鼠视网膜病变。采用Western blotting、逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和免疫荧光染色评估视网膜中TRAP1的表达。在ARPE-19细胞中测量细胞活力、活性氧（ROS）、线粒体损伤和TRAP1表达水平。RNA测序（RNA-seq）鉴定了shTRAP1细胞中的基因表达和通路变化。在有或没有ferrostatin-1（Fer-1）和erastin的情况下，评估了TRAP1在ARPE-19细胞铁死亡中的作用。使用免疫共沉淀（CO-IP）技术验证了可能与TRAP1相互作用的铁死亡相关蛋白。本研究证实了TRAP1在DR发病机制中的关键作用。结果：我们的研究结果阐明了糖尿病大鼠视网膜中TRAP1表达显着降低，特别是在色素上皮中。高糖水平相应地降低了ARPE-19细胞中TRAP1的表达，导致细胞活力降低、ROS产生增加和线粒体功能障碍。值得注意的是，TRAP1的过表达有效维持了应激下的线粒体稳态，减轻了线粒体损伤，并增强了细胞活力。重要的是，TRAP1可能通过其与铁死亡相关蛋白（包括酰基辅酶A合成酶长链家族成员1（ACSL1）、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和细胞色素b5还原酶1（CYB5R1））的相互作用减少铁死亡，从而减轻高血糖诱导的线粒体损伤。结论：TRAP1对ARPE-19细胞的线粒体功能发挥保护作用。TRAP1水平的降低可能是糖尿病视网膜病变早期线粒体功能障碍的关键早期因素。此外，TRAP1与铁死亡的关联通过增强线粒体对高血糖诱导的应激源的抵抗力并防止细胞铁死亡来提高细胞活力。关键词：糖尿病视网膜病变，TRAP1，线粒体，氧化应激，铁死亡