3,4-断系羽扇豆烷三萜衍生物的设计与合成：靶向肿瘤血管生成并诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡

背景：由于缺乏有效的治疗方法和靶向药物，三阴性乳腺癌（TNBC）不仅临床上难以治疗，而且患者预后较差。本研究旨在通过设计来源于刺五加属天然产物的3,4-断系羽扇豆烷三萜衍生物的90种衍生物，开发新型抗TNBC候选药物。方法：首先，合成了90种衍生物并进行筛选，化合物Ⅰ-27对MDA-MB-231细胞表现出优异的细胞毒性（IC50=1.02 μM），用于进一步的活性验证。然后，进行了体外实验，检测该化合物对TNBC细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的影响。借助转录组学，探索并验证了作用机制。同时，通过体内实验的小鼠模型验证了其对肿瘤体积和肺转移的抑制作用，并进一步验证了其作用机制。结果：体外实验表明，化合物Ⅰ-27能有效抑制TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导凋亡。转录组分析揭示其具有双重作用机制。一方面，通过ID1/TSP-1通路抑制肿瘤血管生成。另一方面，通过PI3K/AKT/FoxO1信号通路促进凋亡。体内实验中，该化合物通过小鼠模型显著减小肿瘤体积并抑制肺转移。进一步证实ID1是抗肿瘤的关键靶点。结论：本研究首次从3,4-断系羽扇豆烷三萜衍生物的三萜类化合物中开发出一种具有多重机制的抗TNBC药物，并结合转录组学、分子对接和基因敲除技术阐明了其作用机制。化合物Ⅰ-27作为一种具有新颖作用机制和高功效的潜在治疗候选药物，为三阴性乳腺癌的治疗提供了潜在的突破。