柴胡龙骨牡蛎汤通过抑制Rap1/ERK信号通路抑制慢性应激诱导的肺癌上皮间质转化过程

背景：柴胡龙骨牡蛎汤（CLM）是源于《伤寒论》的经典方剂。具有1800年的临床应用历史，CLM仍广泛用于治疗抑郁症（中医理论中的“郁证”）。新出现的证据表明，慢性应激诱导的抑郁症与肺癌的进展和转移密切相关。然而，CLM在此背景下的治疗潜力尚未被探索。方法：采用肺癌细胞异种移植模型联合慢性不可预见性轻度应激（CUMS）来评估CLM对肺癌生长的影响。进行蛋白质组学分析以探索CLM减轻CUMS诱导的肺癌进展的潜在机制。通过Western blot和qPCR检测Rap1/ERK介导的上皮间质转化（EMT）进程的变化。最后，利用Rap1激动剂来确定CLM对皮质醇或皮质酮（Cort）诱导的肺癌细胞和肺癌小鼠模型中EMT进程的治疗机制。结果：在我们的研究中，CUMS促进了肺癌异种移植物的生长，增加了增殖标志物Ki67的表达，并升高了血清Cort水平。CLM治疗不仅减轻了CUMS诱导的抑郁样行为，还抑制了应激驱动的肿瘤生长。这些效应在乌拉坦诱导的肺癌模型联合CUMS中得到重复。蛋白质组学分析显示，CLM的抗肿瘤作用与Rap1通路的调节有关。机制上，CUMS下调Rap1GAP，激活Rap1及随后的ERK1/2磷酸化，从而促进肺癌组织中的EMT。CLM通过抑制Rap1/ERK介导的EMT有效逆转了这些效应。在体外，CLM抑制了皮质醇诱导的肺癌细胞迁移、侵袭和EMT，且这些效应被Rap1激动剂减弱。此外，CLM在体内抑制了Cort诱导的EMT和抑郁样行为，而Rap1激活减弱了CLM对抗Cort驱动的肿瘤生长的功效。结论：这些发现提示Rap1/ERK介导的EMT是慢性应激相关肺癌进展的一个标志。CLM通过靶向该通路发挥其治疗作用，为减轻应激加剧的肿瘤发生提供了一种新策略。