温肾通络止痛方通过抑制LONP1介导的巨噬细胞衰老减轻老年小鼠骨丢失

背景：衰老导致老年性骨质疏松症（SOP），以骨丢失和骨折风险增加为特征。巨噬细胞作为骨组织中活跃的免疫细胞，在衰老过程中对骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化发挥重要作用。温肾通络止痛方（WSTLZTD）是一种中药复方，其治疗SOP的疗效已得到临床验证。然而，WSTLZTD发挥抗SOP作用的具体机制——尤其是通过调节巨噬细胞衰老——仍不清楚。目的：本研究旨在阐明WSTLZTD在巨噬细胞衰老和SOP中的作用。材料与方法：老年小鼠接受低、中、高剂量WSTLZTD。通过显微计算机断层扫描、苏木精-伊红染色以及骨钙素、抗酒石酸酸性磷酸酶标志物分析评估骨丢失。通过β-半乳糖苷酶染色、p16、p21检测巨噬细胞衰老，并通过Western blot、免疫组织化学、免疫荧光方法研究分子机制。通过碱性磷酸酶、茜素红S染色、活性氧和JC-1线粒体膜电位（ΔΨm）测定评估巨噬细胞条件培养基对BMSC成骨和线粒体功能的影响。结果：体内实验表明，WSTLZTD有效改善自然衰老小鼠的巨噬细胞衰老和骨质疏松。机制上，高剂量WSTLZTD通过介导LONP1减弱骨髓来源巨噬细胞的衰老，同时抑制BMSCs中环状GMP-AMP合酶（cGAS）/STING信号通路，从而增强BMSCs的成骨分化。体外研究进一步证实，含WSTLZTD血清可减轻巨噬细胞的衰老表型。值得注意的是，LONP1抑制剂LONP1-IN-2可减弱WSTLZTD对巨噬细胞和BMSC成骨的抗衰老作用。讨论与结论：WSTLZTD可能通过LONP1调节巨噬细胞衰老，进而抑制BMSCs中cGAS/STING通路的激活，最终促进其成骨分化并改善骨质疏松。关键词：温肾通络止痛方，LONP1，巨噬细胞衰老，cGAS/STING，BMSC成骨