大脑中UGP2缺失导致严重癫痫性脑病，强调必需基因的双等位异构体特异性起始密码子缺失突变可导致遗传病

发育性和/或癫痫性脑病（DEEs）是一组破坏性的遗传性疾病，导致早发性、治疗抵抗性癫痫发作和发育迟缓。在此，我们报告了来自15个家庭的22例个体，表现为严重难治性癫痫、严重发育迟缓、进行性小头畸形、视觉障碍和类似的轻微畸形。全外显子组测序在所有先证者中鉴定出一个复发的纯合变异（chr2:64083454A>G），位于必需的UDP-葡萄糖焦磷酸化酶（UGP2）基因中。这种罕见变异导致较长的UGP2蛋白异构体发生可耐受的Met12Val错义改变，但导致在脑中占主导地位的较短异构体的起始密码子被破坏。我们表明，较短异构体的缺失导致神经干细胞中功能性UGP2酶减少，导致糖原代谢改变、未折叠蛋白反应上调和过早的神经元分化，如多能干细胞体外分化所模拟的那样。相比之下，所有UGP2异构体的完全缺失导致人类细胞中多个谱系的分化缺陷。在斑马鱼体内，Ugp2a/Ugp2b表达减少模拟了视觉障碍，突变动物表现出行为表型。我们的研究确定UGP2中一个复发的起始密码子突变是新型常染色体隐性DEE综合征的原因。重要的是，它还表明，导致必需蛋白的组织相关异构体表达缺失的异构体特异性起始密码子缺失突变可以引起遗传病，即使生物体范围的蛋白质缺失与生命不相容。我们提供了适用类似疾病机制的额外例子。