tsRNA-08614通过ALDH1A3抑制糖酵解和组蛋白乳酸化增强结直肠癌对奥沙利铂的敏感性。

背景：糖酵解增强导致结直肠癌（CRC）的化疗耐药。然而，tRNA衍生的小RNA（tsRNAs）是否通过糖酵解介导的组蛋白乳酸化调节CRC对奥沙利铂的敏感性仍不清楚。方法：通过分析TCGA数据库中CRC样本的RNA-seq数据，我们鉴定了一个与葡萄糖代谢相关的tsRNA。研究了tsRNA-08614的过表达对CRC对奥沙利铂敏感性的影响。通过双荧光素酶报告基因实验验证了tsRNA-08614的靶基因。通过ChIP-seq和RNA-seq进一步揭示了tsRNA-08614调节CRC对奥沙利铂敏感性的具体分子机制。结果：我们发现了一个下调的tsRNA-08614靶向糖酵解相关基因，该基因与化疗耐药相关。tsRNA-08614的过表达促进了CRC细胞对奥沙利铂的敏感性。tsRNA-08614抑制靶基因ALDH1A3的表达并减少糖酵解，而糖酵解诱导剂逆转了tsRNA-08614引起的敏感性增强。干扰tsRNA-08614增加了H3K18la和pan-Kla水平，而乳酸抑制剂部分抑制了这些效应。此外，tsRNA-08614的过表达重新编程了由组蛋白乳酸化修饰介导的基因转录，其中EFHD2表现出最显著的差异表达。EFHD2通过上调CMPK2和增强线粒体功能抑制CRC细胞对奥沙利铂的敏感性。最后，我们证明tsRNA-08614通过降低体内组蛋白乳酸化水平增强CRC对奥沙利铂的敏感性。结论：tsRNA-08614调节ALDH1A3抑制糖酵解和组蛋白乳酸化修饰，从而抑制EFHD2的转录活性，最终促进CRC对奥沙利铂的敏感性。这些发现表明tsRNA-08614可能代表一个对抗CRC化疗中奥沙利铂耐药的新分子靶点。