阻断TRPM4通过NMDA受体依赖性途径减轻急性胰腺炎中的胰腺腺泡细胞损伤

背景：胰腺腺泡细胞中Ca2+超载引起的线粒体功能障碍是急性胰腺炎（AP）发病机制中的重要机制。瞬时受体电位阳离子通道M4（TRPM4）是一种非选择性阳离子通道，可被细胞内Ca2+激活，并参与介导神经元线粒体功能的损伤。然而，TRPM4激活在AP线粒体功能障碍中的作用仍不清楚。方法：我们采用三种小鼠AP模型（腹腔注射L-精氨酸、雨蛙素加脂多糖（LPS）或单独雨蛙素）进行体内研究。对于体外研究，使用雨蛙素+LPS诱导AR42J细胞线粒体功能障碍和细胞死亡。利用Trpm4基因缺陷小鼠和质粒下调小鼠体内TRPM4的表达或在AR42J中过表达TRPM4。9-菲咯醇是TRPM4的特异性抑制剂，在体内和体外均用于拮抗TRPM4活性。结果：在所有三种AP模型中，胰腺TRPM4水平均升高。用9-菲咯醇阻断TRPM4活性或敲低TRPM4表达可减轻AP小鼠的胰腺损伤并降低死亡率。TRPM4缺陷对AP的保护作用与胰腺腺泡细胞线粒体功能改善有关。机制上，TRPM4激活诱导的AP线粒体功能障碍和细胞死亡依赖于N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）的存在。阻断NMDARs可减轻由TRPM4激活引起的AP中线粒体损伤、内质网应激和细胞死亡的加重。结论：TRPM4激活通过NMDARs依赖性途径导致AP中的胰腺腺泡细胞损伤。TRPM4/NMDARs复合物为未来AP的治疗提供了新的靶点。