H2A.Z阳性核小体的动态部署介导血管平滑肌细胞内的转录组可塑性

背景：为维持成熟人体内的稳态，某些分化细胞采用高可塑性以精炼其细胞功能。然而，支持细胞可塑性的机制仍不清楚。在此，通过对高可塑性的血管平滑肌细胞（SMCs）进行全面的转录组和表观遗传学研究，我们旨在破译能够介导细胞可塑性的染色质基础。结果：在血管平滑肌细胞中，活跃转录且高度可调节的基因倾向于与转录起始位点下游的一个连续可及区域（CAR-downTSS）相关联。该CAR-downTSS位于经典RNA聚合酶II暂停区之外，在单核小体水平可及，并掺入组蛋白变体H2A.Z。H2A.Z的耗竭减少了CAR-downTSS内的活性组蛋白修饰，在细胞受刺激时损害RNA聚合酶II的通过，并因此抑制了CAR-downTSS相关基因调整其表达的能力。进一步的体外和体内研究证实，该CAR-downTSS能够被动态地重新部署到血管SMCs中的不同基因上，而在静息的心肌细胞中，它在基因组上的部署数量较少且数量保持稳定。结论：血管SMCs动态部署H2A.Z阳性核小体，延伸至不同基因的转录起始位点下游，以支持其转录可调节性，这是介导细胞可塑性的重要机制。