DNA双加氧酶TET2缺乏通过靶向ITGA10经PI3K/AKT信号通路加重脓毒症诱导的急性肺损伤。

背景：脓毒症诱导的急性肺损伤（ALI）是一种具有高发病率和死亡率的临床疾病，内皮功能受损是其主要病理特征。作为DNA去甲基化酶的成员，ten-eleven translocation蛋白2（TET2）参与多种生物学过程。然而，TET2在脓毒症诱导的ALI内皮功能障碍中的作用仍不清楚。方法：我们使用盲肠结扎穿刺（CLP）建立脓毒症诱导的急性肺损伤小鼠模型，并从TET家族蛋白中筛选出Tet2。结果表明Tet2明显下降。我们使用脂多糖（LPS）刺激人肺微血管内皮细胞（HPMECs）作为体外模型，发现TET2的表达也降低。然后我们使用小干扰RNA和腺病毒敲低或过表达TET2，以研究TET2对HPMECs功能的影响。我们还分析了由腺相关病毒6（AAV6）生成的Tet2缺陷小鼠中脓毒症诱导的ALI症状的变化。接下来，使用RNA测序和KEGG分析来寻找LPS刺激下TET2调控的下游靶基因和信号通路。最后，进行了拯救实验，以分析TET2调控的靶基因和信号通路在LPS处理的HPMECs中的作用。结果：在脓毒症诱导的ALI的体内和体外模型中，TET2和5-hmC水平均显著降低。TET2敲低加剧了LPS诱导的HPMECs功能障碍和凋亡。相反，TET2过表达显著减轻了这些功能障碍并减少凋亡。同时，Tet2缺陷小鼠的肺损伤因炎症和凋亡增加而加重。RNA测序和后续实验表明，TET2过表达可通过降低ITGA10启动子的甲基化水平来增加整合素α10（ITGA10）的表达。这进而激活了PI3K-AKT信号通路。敲低ITGA10削弱了TET2过表达在LPS刺激的内皮细胞中的有益作用。结论：在我们的研究中，我们证明TET2缺乏通过靶向ITGA10经PI3K-AKT通路加重内皮细胞功能障碍并促进急性肺损伤。这些发现表明TET2可能是治疗脓毒症诱导的ALI的一个有前景的治疗靶点。