评估铜死亡相关基因在结肠腺癌患者中的预后和治疗价值

背景：结肠腺癌（COAD）仍然是全球主要的健康挑战，尽管治疗取得了进展，但预后不良，强调了对新生物标志物的需求。作为一种新的细胞死亡模式，铜死亡被认为可能参与癌症的发展。然而，特别是铜死亡相关基因（CRGs）在COAD预后和治疗中的作用仍不清楚。方法：我们分析了来自癌症基因组图谱的COAD RNA测序数据，重点关注CRG表达模式及其临床病理相关性。使用加权基因共表达网络分析（WGCNA）方法，我们确定了与铜死亡最相关的基因模块，并进行功能富集分析以探索该模块内基因在COAD肿瘤发生中的作用。基于四个CRGs（ORC1、PTTG1、DLAT、PDHB）开发了一种新的预后风险模型，将COAD患者分为高风险组和低风险组，评估总生存期、肿瘤微环境和突变景观差异。我们还通过多种实验评估了铁氧还蛋白1（FDX1）和elesclomol促进HCT116和LoVo细胞系铜死亡的治疗效果，包括细胞增殖、凋亡评估、线粒体膜电位评估和通过Western blot检测DLAT硫辛酰化。结果：某些CRGs在COAD和正常组织中的表达不同。WGCNA确定了一个与铜死亡相关的基因模块，该模块对细胞周期调控、柠檬酸循环（TCA循环）和DNA复制等通路至关重要。新的风险模型根据风险评分将患者分为高风险和低风险组，显示高风险COAD患者的总生存期较短，免疫细胞浸润不同，而低风险患者对免疫治疗更敏感。实验结果表明FDX1对COAD具有抑制作用，其与elesclomol联合使用显著降低增殖、促进凋亡、增加DLAT硫辛酰化、降低COAD细胞线粒体膜电位。结论：本研究结果为COAD的生物标志物和治疗策略研究提供了新视角，评估了CRGs在COAD患者中的预后和治疗价值，并为CRGs未来的临床应用奠定了理论基础。