TFAM缺乏触发mtDNA泄漏和cGAS-STING介导的肠道缺血再灌注损伤

肠道缺血-再灌注（IIR）损伤是一种常见的临床病理生理状况，然而其复杂的分子机制仍未完全阐明。本研究旨在探讨IIR损伤的精确分子机制，重点关注cGAS-STING信号通路的作用。利用小鼠IIR模型以及HT-29细胞和小肠类器官中的缺氧/复氧（HR）模型，我们观察到IIR显著诱导氧化应激并激活cGAS-STING通路，这与小肠组织损伤加剧和炎症反应增强相关。进一步研究发现，线粒体DNA（mtDNA）泄漏是激活cGAS-STING通路的关键触发因素。将外源性mtDNA导入细胞可激活STING通路并加剧细胞损伤。相反，消耗细胞内mtDNA可有效抑制HR诱导的cGAS-STING通路激活。机制上，我们发现IIR下调线粒体转录因子A（TFAM），进而影响mtDNA稳定性，促进mtDNA释放到细胞质中，触发cGAS-STING通路。过表达TFAM可稳定mtDNA，减少细胞质mtDNA的积累，抑制cGAS-STING通路激活，减轻细胞损伤。此外，STING缺陷小鼠在IIR后表现出炎症减轻、组织损伤减少和存活率提高，突显了STING通路在IIR诱导损伤中的关键作用。我们的研究阐明了IIR中氧化应激、炎症和cGAS-STING通路激活之间的密切关联。mtDNA泄漏和TFAM下调是驱动这种激活的关键机制。重要的是，TFAM在IIR期间稳定mtDNA和减少mtDNA泄漏中发挥关键作用。这些结果不仅加深了我们对IIR损伤分子发病机制的理解，也为靶向cGAS-STING通路治疗IIR相关疾病提供了潜在的治疗策略。