芒柄花素通过重新平衡小胶质细胞M1/M2极化和抑制NLRP3炎症小体改善抑郁样行为：涉及激活PPARα介导的自噬

背景：由小胶质细胞M1/M2极化失衡引发的神经炎症失调是抑郁症的关键致病因素，并与抑郁症的发生密切相关。芒柄花素（FMN）是一种天然非甾体异黄酮类化合物，已被证实具有显著的抗炎功效，但FMN对抑郁症的影响及其潜在的抗抑郁机制尚不完全清楚。本研究旨在探讨FMN的抗抑郁作用是否涉及调节小胶质细胞极化，如果是，其潜在机制是什么。方法：采用脂多糖（LPS）诱导的抑郁小鼠模型研究FMN的抗抑郁机制。采用LPS刺激的小胶质细胞系BV2研究FMN的药理机制。通过H&E、尼氏和高尔基染色检测FMN对神经元损伤的影响。通过免疫染色和蛋白质印迹在体内外评估FMN的功效。此外，使用分子对接、荧光素酶报告基因实验、细胞热位移实验（CETSA）和药物亲和响应靶标稳定性（DARTS）实验确认FMN的直接靶点。结果：我们的结果表明，FMN显著逆转抑郁样行为，减轻神经炎症和神经元损伤，重新平衡M1/M2极化，抑制NLRP3炎症小体，并增强LPS诱导的抑郁小鼠前额叶皮层的小胶质细胞自噬水平。在体外实验中，结果揭示自噬抑制剂氯喹（CQ）阻断FMN抑制NLRP3炎症小体和重新平衡M1/M2极化的作用。此外，PPARα被确定为FMN的直接靶点，FMN可激活PPARα介导的自噬。进一步地，PPARα激动剂（WY14643）与FMN联合使用对抑制NLRP3炎症小体和重新平衡M1/M2极化没有显著的附加作用，而PPARα拮抗剂（GW6471）在BV2细胞中消除了FMN的这些药理作用。重要的是，在LPS诱导的抑郁小鼠中，GW6471表现出类似的药理作用，可消除FMN的抗抑郁作用。结论：我们的研究首次证明FMN可以重新平衡小胶质细胞M1/M2极化并抑制NLRP3炎症小体，并涉及激活PPARα介导的自噬来改善抑郁样行为，这为阐明FMN的抗抑郁机制提供了新的视角，也为抑郁症提供了一个潜在的治疗靶点。